ทำไมอัตราการเกิดมะเร็งลำไส้ใหญ่ในคนหนุ่มสาวจึงเพิ่มขึ้น?

ในบทความมุมมองล่าสุดที่ตีพิมพ์ในวารสารScienceนักวิจัยจากศูนย์มะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนัก Young-Onset ของสถาบันมะเร็ง Dana-Farber เน้นย้ำว่าความเข้าใจที่ดีขึ้นเกี่ยวกับสาเหตุของมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่เริ่มมีอาการ (EOCRC) บาค   าร่าออ   นไล  น์ เป็นสิ่งสำคัญในการจัดการกับอุบัติการณ์ที่เพิ่มขึ้น ทั่วโลก ดังนั้น พวกเขาจึงระบุประเด็นสำคัญห้าประการสำหรับการตรวจสอบชีววิทยาของศูนย์ EOCRC

มุมมอง: มะเร็งที่พบบ่อยในอายุที่ผิดปกติ  เครดิตรูปภาพ: Anatomy Image / Shutterstockมุมมอง: มะเร็งที่พบบ่อยในวัยที่ไม่ธรรมดา เครดิตรูปภาพ: Anatomy Image / Shutterstock

พื้นหลัง

ในสหรัฐอเมริกา EOCRC หรือที่รู้จักในชื่อมะเร็งลำไส้ใหญ่และทวารหนักที่เริ่มมีอาการตั้งแต่อายุยังน้อย คาดการณ์ว่าจะเป็นสาเหตุการตายอันดับต้น ๆ ของบุคคลอายุ 20 ถึง 49 ปีภายในปี 2573 จำนวนผู้ป่วยที่เพิ่มขึ้นอย่างมากในกลุ่มคนอายุต่ำกว่า 30 ปีใน หลายประเทศ รวมทั้งประเทศที่มีรายได้ต่ำและปานกลาง (LMICs)

ผู้ป่วยที่มีศูนย์ EOCRC มักจะได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นโรคระยะลุกลาม ซึ่งอาจเป็นผลมาจากการขาดการตรวจคัดกรองที่ตรวจพบรอยโรคในระยะเริ่มต้น แต่สิ่งนี้ยังทำให้เกิดคำถามเกี่ยวกับชีววิทยาที่ก้าวร้าวมากขึ้น สาเหตุและพยาธิสรีรวิทยาที่อยู่เบื้องหลังอุบัติการณ์ที่เพิ่มขึ้นอย่างต่อเนื่องของ EOCRC ยังไม่เป็นที่ทราบแน่ชัด จำเป็นต้องมีเส้นทางสหสาขาวิชาชีพเพื่อทำความเข้าใจปัญหาที่กำลังขยายตัวมากขึ้น

พื้นที่หลักของชีววิทยา EOCRC

การวิจัยแสดงให้เห็นว่าผู้ป่วยที่มีกลุ่มอาการลินช์ซึ่งมีคุณลักษณะของเส้นทางการซ่อมแซมที่ไม่ตรงกันของกรดดีออกซีไรโบนิวคลีอิก (DNA) ที่บกพร่อง เป็นสาเหตุที่พบได้บ่อยที่สุดของความโน้มเอียงทางกรรมพันธุ์ต่อศูนย์ EOCRC

ความไม่เสถียรของไมโครแซทเทลไลต์ในระดับสูงในผู้ที่เป็นโรคนี้ยังจูงใจให้เป็นมะเร็งชนิดอื่น อย่างไรก็ตาม สายพันธุ์เชื้อโรคที่สังเกตได้ในกลุ่มอาการลินช์มีส่วนทำให้ EOCRC เพิ่มขึ้นตามที่สังเกตได้บางส่วนเท่านั้น

คะแนนความเสี่ยงด้านสิ่งแวดล้อม (Polygenic Risk Score - PRSs) สามารถช่วยระบุตัวเยาวชนสำหรับการตรวจคัดกรองซีอาร์ซีที่ปรับให้เหมาะสมได้ แม้จะมีสิ่งนี้ การศึกษาการเชื่อมโยงทั่วทั้งจีโนมขนาดใหญ่ (GWAS) ด้วยการวิเคราะห์ปฏิสัมพันธ์ระหว่างยีนกับสิ่งแวดล้อมสามารถกำหนดการมีส่วนร่วมของปัจจัยทางพันธุกรรมในการนำเสนอ CRC ที่เริ่มมีอาการได้ดีขึ้น

นอกจากนี้ ลายเซ็นการกลายพันธุ์ เช่น รูปแบบที่ชัดเจนของการกลายพันธุ์ที่เชื่อมโยงกับการเกิดโรคซีอาร์ซี เช่น การบริโภคเนื้อแดงมากเกินไปก่อนการวินิจฉัยซีอาร์ซีและโพลีคีไทด์ซินเทส (PKS) เกาะที่แสดงออกถึงพิษต่อพันธุกรรม Escherichia coli (E.coli) สามารถตรวจพบได้ด้วย ความช่วยเหลือของการหาลำดับจีโนมทั้งหมด (WGS) การสลายตัวของพวกมันจากผู้ที่ได้รับผลกระทบจาก EOCRC และการรวมเข้ากับข้อมูลทางระบาดวิทยาสามารถช่วยเปิดเผยกระบวนการก่อกลายพันธุ์ที่เอื้อต่อการกำเนิดเนื้องอกของ EOCRC ได้ในภายหลัง

เนื้องอกด้านซ้ายมีจุดกำเนิดของเอ็มบริโอที่แตกต่างกัน และพวกมันสัมผัสกับปัจจัยแปรผันตามลำไส้ ซึ่งช่วยอธิบายลักษณะการกลายพันธุ์ที่แตกต่างกันที่สังเกตได้จากลำไส้ใหญ่ ด้วยเหตุนี้ แผงหาลำดับยุคหน้าที่สร้างโปรไฟล์ภูมิทัศน์การกลายพันธุ์ทางร่างกายของศูนย์ EOCRCs จึงพบว่าเป็นเรื่องน่าเบื่อที่จะกำหนดภูมิทัศน์ระดับโมเลกุลของศูนย์ EOCRC รวมถึงอาการทางคลินิกและทางพยาธิวิทยา

ที่น่าสนใจ คุณลักษณะของ epigenetic, hypomethylation ขององค์ประกอบ transposable นิวเคลียร์ที่กระจายตัวยาว 1 (LINE-1) ก็กลายเป็นบ่อยขึ้นในบุคคลอายุน้อยที่ได้รับการวินิจฉัยว่าเป็นซีอาร์ซี

ในเรื่องนี้ การจัดลำดับกรดไรโบนิวคลีอิกเซลล์เดียว (scRNA-seq) ยังมีบทบาทสำคัญในการถอดรหัสชุดย่อยของเซลล์และโปรแกรมทางพันธุกรรมที่รบกวนผู้ป่วยซีอาร์ซี โดยเฉพาะอย่างยิ่งคนที่มีอายุมากกว่า โดยระบุชุดย่อยของเซลล์และโปรแกรมการแสดงออกของยีนที่ผิดปกติ 88 และ 204 ชุดตามลำดับใน CRC

eBook การวิจัยโรคมะเร็ง

eBook โฟกัสอุตสาหกรรมการวิจัยโรคมะเร็ง

รวบรวมบทสัมภาษณ์ บทความ และข่าวสารชั้นนำในปีที่ผ่านมา

ดาวน์โหลดสำเนาฟรี

การทำโปรไฟล์ Transcriptional และ epigenetic (ที่ความละเอียดเซลล์เดียว) ของรอยโรค premalignant ที่เป็นระยะ ๆ และสืบทอดยังเผยให้เห็นการเปลี่ยนแปลงตามการสร้างเนื้องอกของ CRC วิธีการเหล่านี้ร่วมกันสามารถเปิดเผยพยาธิสรีรวิทยาของ EOCRC ซึ่งตรงกันข้ามกับ LOCRC แต่มีลักษณะบางอย่างที่ใช้ร่วมกันด้วย

การศึกษาเชิงสังเกตแสดงให้เห็นว่าความหนาแน่น ชนิด และตำแหน่งของเซลล์ภูมิคุ้มกันในสภาพแวดล้อมจุลภาคของเนื้องอกลำไส้ใหญ่ (TME) มีความสำคัญในการพยากรณ์โรค ในขณะเดียวกัน การศึกษาทางระบาดวิทยาระดับโมเลกุลได้แสดงให้เห็นว่าปัจจัยการดำเนินชีวิต เช่น การขาดกิจกรรม อาจส่งผลต่อ TME ของมะเร็งที่เกิดขึ้น

นอกจากนี้ scRNA-seq ยังแสดงให้เห็นว่าใน CRC หลัก เซลล์มะเร็งและเซลล์ที่ไม่ใช่มะเร็งมีการจัดระเบียบเชิงพื้นที่ที่แตกต่างกัน โดยเน้นว่าเซลล์สโตรมัลและเซลล์ภูมิคุ้มกันเอื้อต่อการลุกลามของมะเร็งอย่างไร

กลุ่มอาการเมตาบอลิซึม เช่น โรคเบาหวาน (DM) ได้เพิ่มขึ้นทั่วโลกในช่วงไม่กี่ทศวรรษที่ผ่านมา และปัจจัยเหล่านี้อาจเพิ่มความเสี่ยงต่อซีอาร์ซีด้วย นอกจากนี้ มีแนวโน้มเพิ่มขึ้นในการปฏิบัติตามสูตรอาหารที่ไม่ดีต่อสุขภาพ เช่น เนื้อสัตว์แปรรูป เครื่องดื่มรสเทียม และเครื่องดื่มที่มีน้ำตาล ซึ่งเพิ่มความเสี่ยงของโรคมะเร็ง รวมทั้งซีอาร์ซีในวัยรุ่นด้วย

นอกจากนี้ ความชุกของสารพิษในสิ่งแวดล้อมมากขึ้น อัตราการผ่าตัดที่สูงขึ้น และการใช้ยาปฏิชีวนะที่ตามมาได้เพิ่มปัจจัยเสี่ยงอื่น ๆ ที่ไม่เป็นที่รู้จักซึ่งเกี่ยวข้องกับศูนย์ EOCRC อย่างไรก็ตาม สิ่งนี้ทำให้ต้องมีการศึกษาในอนาคตเกี่ยวกับผู้ได้รับสาร รวมทั้งการได้รับความเสี่ยงตั้งแต่อายุยังน้อยไปจนถึงการใช้ชีวิตประจำที่และการรับประทานอาหารที่ไม่ดีต่อสุขภาพ

มีหลักฐานที่น่าสนใจว่าจุลินทรีย์ในลำไส้ เช่นE. coli  และBacteroidetes fragilisมีบทบาทสำคัญในการเกิดโรคและการลุกลามของซีอาร์ซี การศึกษาของจีนแสดงให้เห็นว่าองค์ประกอบ ความหลากหลาย และการทำงานของจุลินทรีย์ในอุจจาระนั้นแตกต่างกันไปในผู้ป่วยที่มี EOCRC, LOCRC และกลุ่มควบคุมที่มีสุขภาพดีในวัยเดียวกัน ดังนั้น การศึกษาของศูนย์ EOCRC ควรให้รายละเอียดของไมโครไบโอมในอุจจาระและเนื้องอกของผู้ป่วยศูนย์ EOCRC

ข้อสรุป

การตรวจสอบเชิงลึกของการทำงานร่วมกันระหว่าง exposome, tumor-TME และ host เป็นพื้นฐานในการเปิดเผยสาเหตุของการเพิ่มขึ้นของอุบัติการณ์ของ EOCRC ที่สังเกตได้อย่างมาก

การศึกษาตามรุ่นในอนาคตที่ตรวจสอบผู้ป่วย EOCRC ควบคู่ไปกับบุคคลที่มีสุขภาพดีควรครอบคลุมการวัดแบบอนุกรมของ exposome ด้วยการเก็บตัวอย่างทางชีวภาพ เช่น เลือด เนื้อเยื่อ และอุจจาระตลอดเวลา อย่างไรก็ตามมันเป็นความท้าทายด้านลอจิสติกส์

เนื่องจากผู้ป่วย EOCRC ผิวดำที่ไม่ใช่ชาวสเปนเสียชีวิตเนื่องจาก EOCRC มากกว่าผู้ป่วยผิวขาว การศึกษาเหล่านี้ควรครอบคลุมตามสัดส่วน อย่างไรก็ตาม ความท้าทายของการศึกษาทางระบาดวิทยาในการรวบรวมข้อมูลการบริโภคอาหารและรูปแบบการดำเนินชีวิตที่คาดหวังจากกลุ่มตัวอย่างนั้นเป็นเรื่องที่หาได้ยาก เนื่องจากความซับซ้อนและค่าใช้จ่ายในการรักษากลุ่มประชากรตามรุ่นที่มีเด็ก วัยรุ่น และผู้ใหญ่

ความร่วมมือระดับโลกสามารถอำนวยความสะดวกในการเก็บตัวอย่างผู้ป่วยและตัวอย่างชีวภาพเพื่อเร่งความก้าวหน้าในด้านการวิจัยนี้ ในทำนองเดียวกัน ศูนย์เฉพาะทางที่มุ่งเน้นไปที่ผู้ป่วย EOCRC จะช่วยให้ผู้ป่วยได้รับการดูแลทางคลินิกอย่างครอบคลุม ในขณะเดียวกันก็เปิดใช้การวิจัยแบบสหสาขาวิชาชีพ วิธีการสรรหาผู้ป่วยที่เป็นนวัตกรรมใหม่ เช่น โครงการ Count Me in Colourectal Cancer ซึ่งเป็นพันธมิตรโดยตรงกับผู้ป่วย สามารถช่วยสะสมข้อมูลสำหรับการวิจัยที่กำลังดำเนินอยู่และในอนาคต

โรคร้ายแรงนี้กำลังต่อสู้กับคนหนุ่มสาวมากกว่าที่เคยเป็นมา ดังนั้นจึงจำเป็นอย่างยิ่งที่จะต้องพยายามร่วมกันเพื่อคัดกรองบุคคลที่อายุน้อยกว่าผ่านไบโอมาร์คเกอร์จากเลือด การตรวจพบศูนย์ EOCRC ล่วงหน้าสามารถช่วยป้องกัน แทรกแซง หรือรักษาผู้ที่ได้รับผลกระทบได้สำเร็จ